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El equipo de Mariano Barbacid, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en España eliminó en ratones el cáncer de páncreas más común, el adenocarcinoma ductal, y lo hizo, con una terapia combinada de tres fármacos que evita la aparición de resistencias y que no tiene efectos secundarios importantes.
La terapia, la primera lograr la curación completa en modelos experimentales, fue diseñada por las científicas del CNIO Vasiliki Liaki y Sara Barrambana -primeras autoras del estudio- y por Carmen Guerra, coautora principal del estudio que se publicó en la revista PNAS.
Barbacid, director del Grupo de Oncología Experimental del CNIO, presentó los resultados del estudio en una rueda de prensa junto a la investigadora Carmen Guerra, a la presidenta de la Fundación CRIS contra el cáncer, Lola Manterola, y a la soprano y paciente de cáncer de páncreas, Cristina Domínguez.
El adenocarcinoma ductal de páncreas -el tipo más habitual de cáncer de páncreas y el de peor pronóstico- suele diagnosticarse demasiado tarde, por lo que apenas un 5 % de los pacientes sobrevive más allá de los 5 años.
"Desde 1981, cuando todavía no se conocían las bases moleculares del cáncer se ha avanzado mucho", explica Barbacid. "En el caso del páncreas, lo conocemos muy bien pero todavía no podemos hacer nada más allá de la quimioterapia actual" que desgraciadamente no sirve para muchos pacientes.
La mutación que inicia el cáncer de páncreas es el oncogén KRAS y aunque ya existen fármacos que bloquean la acción de KRAS, su eficacia es limitada porque al cabo de unos meses el tumor se vuelve resistente al tratamiento.
Sin embargo, frente a las monoterapias que inhiben KRAS, la estrategia del grupo de Barbacid consiste en atacar tres puntos claves de los mecanismos del tumor: las proteínas KRAS, EGFR y STAT3, que actúan como motores de crecimiento del cáncer y que además causan las resistencia.
El equipo probó la triple terapia en 18 ratones a los que se les implantó las células cancerígenas de seis pacientes y 200 días después de finalizar el tratamiento, 16 continuaban vivos, libres de enfermedad y sin sufrir efectos secundarios adversos.
Un largo camino
Pero para llegar hasta ahí, el camino fue largo. En 2019, el equipo del CNIO logró suprimir el cáncer en ratones eliminando dos dianas EGFR y RAF1 "con varios peros", entre ellos, que "solo la mitad de los tumores respondieron, que eran relativamente pequeños para lo que puede aguantar un ratón y cuando los tumores superaban los 100 m3 ninguno respondió", recuerda el investigador.
Durante seis años más, el equipo buscó dianas adicionales y descubrió STAT3, implicado en múltiples procesos celulares como la proliferación, la supervivencia o la inflamación. El equipo del CNIO probó entonces una terapia triple dirigida contra STAT3, EGFR y RAF1 y logró que durante el tiempo del estudio los ratones estuvieran 300 días libres de tumor "aproximadamente la mitad de lo que vive un ratón", apunta Barbacid.
Para ello, el equipo combinó daraxonrasib -un inhibidor de KRAS diseñado por la empresa estadounidense Revolution Medicines que aún no ha sido aprobado por la FDA americana-, afatinib, un fármaco aprobado para ciertos tipos de cáncer de pulmón y el degradador de proteínas SD36.
A partir de ahora, prosigue Barbacid, la "hoja de ruta" será seguir investigando para mejorar la terapia y ampliarla a otros modelos de ratón con otras alteraciones genéticas, estudiar las metástasis derivadas de estos tumores para identificar con precisión los pacientes que podrían beneficiarse de la nueva estrategia terapéutica, y analizar "con detalle" su efecto en el microambiente tumoral.
Para ello, Barbacid hace un llamamiento a los cirujanos y patólogos de los hospitales para que envíen al CNIO muestras de pacientes con las que poder realizar todas estas investigaciones porque "nos queda mucho por hacer".
Y en paralelo a estos estudios, el objetivo será reunir la financiación necesaria para poder hacer un ensayo clínico con el que probar en humanos la nueva terapia y comprobar que eliminan los tumores, sin ser tóxicas y sin generar resistencias como han demostrado en ratones.
Barbacid destacó el papel de la Fundación CRIS contra el Cáncer que desde hace seis años financia parte de su trabajo, una entidad que en solo en los últimos 5 años ha dedicado 46 millones de euros a la investigación oncológica.
